薛礼，以字行于世，出身于河东薛氏南祖房，是南北朝时期刘宋、北魏名将薛安都的后代，其曾祖父薛荣、祖父薛衍、父亲薛轨，相继在北魏、北周、隋朝任官。薛家因薛轨早逝，而家道中落，薛仁贵少年时家境贫寒、地位卑微，以种田为业。他准备迁葬先辈的坟墓，其妻柳氏说：“有出众的才干，要等到机遇才能发挥。如今皇帝亲征辽东，招募骁勇的将领，这是难得的时机，您何不争取立功扬名？富贵之后回家，再迁葬也不算迟。”薛仁贵应允，于是去见将军张士贵应征，自此步入军旅。

李世民命平壤道行军大总管张亮、辽东道行军大总管李积分别率领水、陆两军，进攻高丽，在辽东安地战场上，郎将刘君邛被高丽军围困，无法脱身。在此危难时刻，薛仁贵单枪匹马、挺身而出，直取高丽一将领人头，将其首级悬挂于马上，高丽军观之胆寒，于是撤军，刘君邛也获救，此役过后，薛仁贵名扬军中。

唐军前锋进抵高丽境内，不断击败高丽守军，唐军至安市城，高丽莫离支渊盖苏文遣将高延寿、高惠真率大军二十五万依山驻扎，抗拒唐军。李世民视察地形后，命诸将率军分头进击，此战薛仁贵身着白衣，手持戟枪，腰挎双弓，大呼冲阵，所向无敌，高丽军望之披靡，唐军大举跟进，高丽军大败，被斩首两万余级。驻跸山大战后，高丽举国震惊，后黄城、银城等地军民皆弃城而逃，数百里内断绝人烟。战后，李世民特意召见当时只是普通士卒的薛仁贵，赐他马二匹、绢四十匹及俘虏十人为奴，并升其为游击将军、云泉府果毅。

唐军回师继续猛攻安市城，守军凭坚城固守，加之李积大放厥词，破城之日，屠杀城内军民百姓，以至于守城将士更加齐心合力。唐军久攻不克，后值冬天大雪，粮草不济，只得撤退。回师途中，李世民对薛仁贵说：“朕旧的将领都老了，不能承受战地指挥的繁重工作，朕每次都想提拔骁勇雄健的将领，没有比得上你的。朕不高兴于得到辽东，高兴得到你啊。”并提拔薛仁贵为右领军中郎将，镇守宫城玄武门。

唐高宗李治巡幸万年宫，薛仁贵护驾从行，天降大雨，山洪暴发，大水冲至万年宫北门，守卫将士尽皆逃散，身在万年宫的李治处境危险。薛仁贵愤怒道：“哪里有天子情况紧急，宿卫之人立即就怕死逃跑的？”然后冒死登门框向皇宫大呼，警示内宫，李治因此得以躲过一劫。不久，大水淹没李治的寝宫，李治感恩道：“幸亏是你啊，才避免被淹没，我才知道有忠臣啊。”于是，赐给薛仁贵一匹御马。

右屯卫将军苏定方进军西突厥，征讨反叛的阿史那贺鲁。薛仁贵上疏说：“臣听说师出无名，所以战事不会成功。明示天下敌人是贼寇，那么才有降伏敌人的可能。现在泥熟依仗一向拥有的才干，不愿屈居贺鲁之下，结果被贼寇击破，妻儿子女都被俘虏。汉兵之中有在贺鲁诸部落得到被击破的泥熟等人的家眷人口，将要把他们充入贱籍，处置方式是妥当的取回并且送还给泥熟等人，仍然一样赏赐。那么即同情怜悯了泥熟等人无枉被攻打的事件，又让百姓明白清楚贺鲁等部性如贼寇，知道陛下恩泽广布。”李治听取了他的意见，派遣人搜索贺鲁部的人送了回去，于是泥熟部的人请求跟随唐军效命。

李治命程名振征讨高丽，以薛仁贵为其副将，薛仁贵于贵端城击败高丽军，斩首三千余级。又和梁建方、契必何力等，与高丽大将温沙门战于横山，薛仁贵手持弓箭，一马当先，冲入敌阵，所射者无不应弦倒地。接着，又与高丽军战于石城，遇善射敌将，杀唐军十余人，无人敢当，薛仁贵见状大怒，单骑突入，将其生擒。又与辛文陵在黑山击败契丹，擒契丹王阿卜固以下将士，战后他因功拜左武卫将军，封河东县男。

一向与唐友好的回纥首领婆闰死，继位的比粟转而与唐为敌，李治诏右屯卫大将军郑仁泰为主将，薛仁贵为副将，领兵赴天山击九姓铁勒。临行，李治特在内殿赐宴，在席间对薛仁贵说：“古代有善于射箭的人，能穿透七层铠甲，你射五层看看。”薛仁贵应命，置甲取弓箭射去，只听弓弦响过，箭已穿五甲而过，李治大吃一惊，当即命人取坚甲赏赐薛仁贵。

郑仁泰、薛仁贵率军赴天山后，九姓铁勒拥众十余万相拒，并令骁勇骑士数十人前来挑战。薛仁贵临阵发三箭射死三人，其余骑士慑于薛仁贵神威，都下马请降。薛仁贵乘势挥军掩杀，大败九姓铁勒，并坑杀降卒。接着，薛仁贵又越过碛北追击铁勒败军，擒其叶护兄弟三人。薛仁贵收兵后，军中传唱说：“将军三箭定天山，壮士长歌入汉关。”从此，九姓铁勒衰败，不再为边患。

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铁勒有思结、多览葛等九个部族，原先据守天山，等郑仁泰率领部队来后，他们恐惧投降，郑仁泰不接纳，俘虏他们的家室来赏给将士，敌人陆续逃走。有个候骑报告：“敌人的军需物资牛羊马匹遍布原野，可以去夺回来。”郑仁泰挑选了一万四千名骑兵，脱掉铠甲轻装奔驰，穿过大沙漠，到了仙萼河，没有看到敌人，粮食吃光才往回撤。人们饿得相互厮杀吞食，等回到军营时，剩下的骑兵只有二十分之一。薛仁贵也把他部下抓来的铁勒族女人当作妾，接受了很多贿赂赠送的财物，被有关官员向李治检举弹劾，李治因薛仁贵立下大功而宽恕了他。

高丽权臣渊盖苏文病死，其子泉男生继掌国事，泉男生的兄弟泉男建、泉男产趁机发难，驱逐泉男生，泉男生投奔唐朝，恳求唐朝发兵相助。李治先遣右骁卫大将军契苾何力为辽东道安抚大使，右金吾卫将军庞同善、营州都督高侃为行军总管，以泉男生之子泉献诚为乡导，一同进讨高丽。李治任命李积为辽东道行军大总管兼安抚大使，出任辽东前线最高指挥官，薛仁贵也参与了此次征高丽之役。

李积首先攻拔为“高丽西边要害”的新城，并趁势挥军进击，连陷十六座城，泉男建派兵袭击尚在新城的庞同善、高侃，薛仁贵闻讯后，率军及时救援，击败高丽军，斩首数百级。高侃进军至金山，交战不利，高丽趁胜进攻，薛仁贵引兵迎击，将高丽军截为两段，大破高丽军，斩首五万余级，并乘胜攻陷南苏、木底、苍岩三城，与泉男生会师。对此，李治亲自给薛仁贵写信说：“金山的战事，贼兵非常多，你冲在士兵前面，奋力杀敌，不顾自己的性命，左冲右击，所向无前，各部军队非常的有勇气，才使得这次战役很快就取得了胜利。应该好好地建功立业，成全这美名啊！”

薛仁贵携胜率三千人进攻高丽重镇扶余城，部将都以兵少，劝他不要轻进，薛仁贵说：“兵员在于会用，不在人多。”于是率军出征，这次战役，他身先士卒，共共杀死、俘虏高丽军一万余人，攻拔扶余城，唐军一时声威大振，扶余川四十余城，纷纷望风降服。之后薛仁贵一路凯歌，与李积大军会师于高丽都城平壤外，对平壤形成合围之势。僧人信诚开门接纳唐军，李积趁势进攻，一举攻陷平壤，擒获泉男建，至此，高丽灭亡。

此战，唐朝共获五部、一百七十六座城、六十九万七千户口，于是将其划分九个都督府、四十二州、一百县，设安东都护府统管整个高丽旧地。起初由魏哲出任安东都护，魏哲死于任上，唐廷遂命薛仁贵为右威卫大将军兼检校安东都护，封平阳郡公，率兵二万人留守平壤。由于高丽遗民的叛乱，薛仁贵赴任后便从平壤移至新城，任内抚养孤儿，赡养老人，治理盗贼，提拔任用高丽的人才，表彰奖励品德高尚、行为优异的百姓，一时间，高丽人都非常喜悦，甚至忘却亡国之痛。

唐朝为了打击吐蕃和光复吐谷浑，出动五万大军护送吐谷浑王还青海，以薛仁贵为逻娑道行军大总管，阿史那道真、郭待封为副总管。郭待封是名将郭孝恪之子，曾为鄯城镇守，他不甘心屈居薛仁贵之下，经常违抗薛仁贵的节制。唐军抵达青海湖南面的大非川，将要赶往乌海，薛仁贵对郭待封说：“乌海地势险要毒气又多，我军进必死之地，真是条险路，但是行军迅速就会成功，缓慢就会失败。这里大非岭宽阔平坦，可以设置两座营栅，把全部军需物资藏在营栅里，留下一万人守卫，我军快速挺进，乘敌人没有准备去袭击他，就可消灭了。”

薛仁贵率军先行，至河口遭逢吐蕃军。薛仁贵击破吐蕃，斩获略尽，收获其牛羊等万余头，回军至乌海城，以待后援。郭待封傲慢，不听从薛仁贵之命，领着粮草辎重等缓缓前行。等郭待封军进至乌海时，吐蕃二十余万大军来救乌海，进击郭待封军，郭待封军惨败，军粮及辎重都被吐蕃军掳掠而去。薛仁贵只得退军，屯驻于大非川。吐蕃派出四十余万大军进攻唐军，唐军不敌，大败。薛仁贵无奈，只好与吐蕃大将论钦陵约和，才得以退军，然而吐谷浑自此沦陷。薛仁贵叹息说：“今年是庚午年，降娄星当值，不应该到西方打仗，当年魏国的邓艾因此死在蜀国，我本来就知道必然失败。”因为战败，薛仁贵被革职除名为平民。

高句丽遗民叛乱，新罗予以支援，薛仁贵被起用为鸡林道总管，负责惩戒支援高句丽叛军并觊觎唐朝熊津都督府的新罗人，并致书问罪新罗王金法敏，但到了上元年间，却因事被流放象州。关于薛仁贵被流放之因，史书并未记载，新罗方面则记载了薛仁贵在伎伐浦被新罗船兵打败，因此有学者认为这是薛仁贵被流放象州的原因。

李治念及薛仁贵旧功，召见薛仁贵，对他说：“以前在万年宫，没有你，朕都变成鱼了。你还曾经替朕消灭过九姓突厥、高句丽，使漠北、辽东俯首称臣，这都是你的功劳啊，朕怎么会忘记呢？但是，有人在朕跟前告你，说你在乌海城下故意放跑了敌人，以致失利，这件事让朕非常遗憾。现在西边不安宁，瓜州、沙州道路断绝，你怎么能安稳地睡在家里，不给朕指挥打仗去呢？”于是，薛仁贵被重新起用，官拜瓜州长史、右领军卫将军、检校代州都督。

单于都护府检校降户部落官阿史德元珍，投奔自称突厥可汗的阿史那骨笃禄，阿史德元珍进犯并州与单于都护府北境，又入侵云州，薛仁贵奉命征讨。突厥人问：“唐朝的将领是谁？”回答说：“薛仁贵。”突厥人说：“我听说薛将军流放到象州已经死了，怎能复生？”薛仁贵脱掉头盔去见他们，突厥人仔细一看大惊失色，都下马排队拜揖，渐渐逃走。薛仁贵乘势追击，大败突厥军，斩杀上万人，俘虏两万余人，夺取驼马牛羊三万余头，取得云州大捷。

薛仁贵去世，终年七十岁，高宗册赠他为左骁卫大将军、幽州都督，由官府提供车马，护送灵柩返回故乡，另一说埋葬于山东省嘉祥县。