窦太后去世,刘彻得以完全掌权,借口许昌、庄青翟办理丧事不力,将二人罢免,起用舅舅田蚡为丞相,大司农韩安国为御史大夫。刘彻对田蚡几乎言听计从,以致田蚡专横跋扈,后经刘彻敲打才有所收敛,对于窦氏势力则日益疏远,借灌夫骂座之事,而处死了窦婴,不久田蚡亦死。
此后,刘彻起用功臣外戚以外的官吏,乃至出身微贱之人,如主父偃、公孙弘、张汤等,并拜公孙弘为丞相,封平津侯,打破了非列侯不得为丞相的惯例,开启了先拜相再封侯的先河;又提升御史大夫的地位,让御史大夫张汤取代丞相的作用,相权对皇权的牵制作用也大为缩小。
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刘彻宠幸姐姐平阳公主家的歌女卫子夫,而陈皇后则嫉妒卫子夫,屡次加以迫害,刘彻以巫蛊为由废黜陈皇后,迁其于长门宫。
年近三十的刘彻,终于得到了第一个儿子刘据,遂于同年立刘据之母卫子夫为皇后,立刘据为皇太子。同时起用卫子夫之弟卫青、外甥霍去病来开疆拓土,新设大司马之职来安置这些军功外戚,卫青等深知刘彻对窦婴、田蚡以外戚身份操控朝政、招揽宾客之事恨之入骨,因此行事低调,以“和柔”取悦刘彻,避免触犯刘彻的皇权。
对于地方诸侯势力,一方面以推恩令,进一步缩小其权限与土地;另一方面平息了淮南王刘安、衡山王刘赐的未遂叛乱,巩固了中央对诸侯王的控制。
因列侯不肯助兵攻南越,刘彻以献给朝廷的酎金成色不足为由,褫夺了106名列侯的爵位,从而敲打了消极应付中央的诸侯势力,开始频繁巡行郡国,加强对地方的控制。
开疆拓土的用兵对象,首先在南方,刘彻两次出兵闽越,都不战而胜。这令刘彻颇有成就感,坚定了他征伐四方的意志,派严助向反对出兵的淮南王刘安,传达自己的意思,强调“汉为天下宗,操杀生之柄,以制海内之命,危者望安,乱者卬治”,即汉朝是天下万国的宗主,具有征伐四方、扶危平乱的使命,其对外用兵的合法性也在于此。
最重要的战略目标是“灭胡”,即消除匈奴对汉朝的威胁,为了实现这个目标,派张骞出使西域,试图与迁徙到西域的匈奴世仇大月氏,结成军事同盟。但张骞在途中被匈奴扣押,逃脱后亦未能说服大月氏联合汉朝,因此与大月氏结盟“灭胡”的计划没有实现。
匈奴派人来汉朝要求和亲,朝中分为大行令王恢为首的主战派、御史大夫韩安国为首的主和派,经过一番争论,刘彻采纳了主和派的主张,准备再对匈奴韬光养晦一段时间。王恢向刘彻提出了马邑之谋,试图利诱匈奴军臣单于入境,在马邑谷中设伏灭之,刘彻批准,但该计划因行动不周而没有成功,王恢下狱自杀。此后,匈奴断绝了与汉朝的和亲,更加频繁地入侵汉朝边塞。
在这种情况下,主父偃、严安等刘彻近臣,提议恢复与匈奴和亲,以换取国家的稳定,但刘彻并未对匈奴让步,而是果断提拔卫青、霍去病北击匈奴。
卫青等将领连年出塞,大破匈奴,收复河套地区,建筑朔方城,使汉朝在对匈斗争中逐渐居于主动地位。
骠骑将军霍去病西征匈奴右地,开拓河西走廊,浑邪王部四万余人降汉,其后陆续设置四郡(酒泉、张掖、武威、敦煌),隔绝了羌人和匈奴的往来,控制了前往西域的道路。